Селлсепт

микофенолаты: Майфортик, Микофенолат, Микофеноловая кислота, Мофетила микофенолат, Селлсепт, Супреста.

Селлсепт — иммунодепрессант, селективный обратимый ингибитор инозин-монофосфат-дегидрогеназы. Оказывает выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, подавляет пролиферацию лимфоцитов, угнетает образование антител, уменьшает миграцию лимфоцитов в очаги воспаления и отторжения трансплантата. Применяется в виде комбинированной терапии для профилактики отторжения органов и лечения рефрактерного к терапии отторжения органов у больных после аллогенной пересадки почки.

Латинское название:

Селлсепт / Cellcept.

Состав и форма выпуска:

Селлсепт капсулы по 100 или 300 шт. в упаковке.

1 капсула Селлсепт содержит: мофетила микофенолата 250 мг.

Селлсепт таблетки по 50 или 150 шт. в упаковке.

1 таблетка Селлсепт содержит: мофетила микофенолата 500 мг.

Активное-дейсвующее вещество:

Микофенолата мофетил / Mycophenolate mofetil.

Свойства / Действие:

Селлсепт — иммунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ)

Селлсепт (мофетила микофенолат) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК). Селлсепт — мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Селлсепт оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма. Селлсепт подавляет пролиферацию лимфоцитов в ответ как на митогенную, так и на аллоспецифическую стимуляцию. Селлсепт угнетает также образование антител B-лимфоцитами. Селлсепт предотвращает гликозилирование лимфоцитарных и моноцитарных гликопротеинов, участвующих в межклеточном взаимодействии с эндотелием, и уменьшает миграцию лимфоцитов в очаги воспаления и отторжения трансплантата, блокирует воздействие мононуклеаров на синтез ДНК и пролиферацию.

Селлсепт высокоэффективен в профилактике отторжения органов и лечении рефрактерного отторжения органов у больных, перенесших аллогенную пересадку почки. Селлсепт в сочетании с азатиоприном и циклоспорином, а также с индукционным курсом антитимоцитарного глобулина уменьшает частоту неблагоприятных исходов в первые 6 месяцев после трансплантации.

Фармакокинетика:

После перорального приема Селлсепта происходит быстрое и полное всасывание и полный предсистемный метаболизм мофетила микофенолата с образованием активного метаболита — МФК. Средняя биодоступность Селлсепта при пероральном приеме составляет 94% от таковой при его внутривенном введении. Прием пищи не влияет на степень всасывания Селлсепта при его назначении по 1.5 г два раза в сутки больным с пересаженной почкой. Однако максимальная концентрация МФК при приеме Селлсепта во время еды снижается на 40%. Время достижения Cmax (24,5 мкг/мл) составляет 0,8–0,9 ч. В результате энтерогепатической циркуляции, как правило, примерно через 6-12 часов после приема Селлсепта наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме. При одновременном приеме холестирамина (по 4 г три раза в сутки) AUC МФК уменьшается примерно на 40%, что объясняется выключением энтерогепатической циркуляции. В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы. МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ превращается в свободную МФК в ходе энтерогепатической циркуляции. Незначительные количества Селлсепта (< 1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК. После перорального приема 93% полученной дозы выделяется с мочой, а 6% — с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы Селлсепта выводится с мочой в виде МФКГ. Непосредственно после трансплантации (< 40 дней) средняя AUC и Сmax у больных c пересаженной почкой примерно на 50% ниже, чем у здоровых добровольцев и больных со стабилизировавшимися почечными трансплантатами. Средний объем распределения — 3,6–4,0 л/кг. Т½ составляет 17,9 ч, плазменный Cl — 193 мл/мин.

В исследовании с разовым приемом Селлсепта у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 25 мл/мин/1.73 м2) AUC МФК была на 28-75% больше, чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы у больных с тяжелой почечной недостаточностью AUC МФКГ была в 3-6 раз больше, чем у больных со слабо выраженной степенью поражения почек и здоровых лиц, что согласуется с известными данными о почечном выведении МФКГ. Исследований по многократному введению Селлсепта при тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось. У больных с задержкой функции трансплантата после пересадки средняя AUC 0-12 для МФК была сравнима с таковой у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Средняя AUC 0-12 для МФКГ в плазме была в 2-3 раза больше, чем у больных без задержки функции трансплантата после пересадки. У больных с первично-нефункционирующим почечным трансплантатом плазменные концентрации МФКГ кумулировались; кумуляция МФК, если и происходила, была намного меньше. У добровольцев с алькогольным циррозом поражение паренхимы печени практически не влияет на печеночную глюкуронизацию МФК. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть другим. У больных старческого возраста фармакокинетика изучена неполностью.

Показания:

Селлсепт применяется для профилактики отторжения органов и лечения рефрактерного к терапии отторжения органов у больных после аллогенной пересадки почки (в виде комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами).

Способ применения и дозы:

Селлсепт принимают внутрь, натощак.

Профилактика отторжения трансплантата.

Первая доза Селлсепта должна быть принята в пределах 72 часов после трансплантации. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием Селлсепта по 1.0 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). В клинических исследованиях использовалась доза в 1.5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г), которая не давала преимуществ в плане эффективности, хотя также была безопасной. У больных, получавших 2 г Селлсепта в сутки, профиль безопасности был, в целом, лучше, чем у получавших суточную дозу в 3 г. Селлсепт должен назначаться одновременно со стандартной терапией циклоспорином и кортикостероидами.

Лечение рефрактерного отторжения.

Как для начального лечения рефрактерного отторжения, так и для поддерживающей терапии больным рекомендуется суточная доза Селлсепта в 3 г (1.5 г 2 раза в сутки). Селлсепт должен назначаться одновременно со стандартной терапией циклоспорином и кортикостероидами.

Дозирование в особых случаях.

При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов < 1300 в 1 мкл) необходимо прервать лечение Селлсептом или уменьшить его дозу.

У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода следует избегать доз Селлсепта выше 2 г в сутки. Этих больных нужно тщательно наблюдать. Корректировать дозы больным с послеоперационной задержкой функции трансплантата нет необходимости.

Больным с паренхиматозным поражением печени коррекция дозы Селлсепта не требуется.

У больных старческого возраста рекомендуемая доза Селлсепта равняется 1 г 2 раза в сутки.

Дети: безопасность и эффективность Селлсепта у больных детского возраста не установлена. Имеются лишь очень ограниченные фармакокинетические данные, полученные у детей, перенесших трансплантацию.

Передозировка:

Данных о передозировке Селлсепта у человека нет. Возможные симптомы: увеличение частоты желудочно-кишечных и гематологических (в частности нейтропении) побочных эффектов.

Лечение: уменьшение дозы или отмена Селлсепта. МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако при высоких концентрациях МФКГ в плазме (>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. МФК можно удалить из организма с помощью желчных кислот, усиливающих экскрецию препарата, например, холестирамина.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость (в т. ч. гиперчувствительность в анамнезе) мофетила микофенолата, микофенольной кислоты или других компонентов Селлсепта; обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и других заболеваний ЖКТ; беременность, кормление грудью (грудное вскармливание на время лечения прекращают); детский возраст.

Применение в период беременности и лактации:

При назначении Селлсепта беременным крысам и кроликам на стадии органогенеза наблюдались случаи неблагоприятного влияния на развитие плода (в том числе пороки развития). Селлсепт можно назначать беременным только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск для плода.

Терапию Селлсептом не следует начинать до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность. При наступлении беременности пациентка должна немедленно обратиться к лечащему врачу.

До начала терапии Селлсептом, в ходе лечения и в течение 6 недель после его окончания обязательно использование эффективных методов контрацепции.

У крыс мофетила микофенолат выделяется с молоком. Выделяется ли Селлсепт с женским молоком, неизвестно. Поскольку с женским молоком экскретируются многие препараты, а также в связи с возможностью серьезных побочных реакций на мофетила микофенолат у грудных детей, выбор между продолжением кормления грудью или приемом Селлсепта делают с учетом важности лечения для матери.

Побочные действия:

Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.

Основными побочными реакциями, связанными с применением Селлсепта, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых видов инфекций, например, туберкулеза и атипичной микобактериальной инфекции. Описаны отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций, таких как менингит и инфекционный эндокардит.

У 10% и более больных, принимавших Селлсепт с целью профилактики отторжения (три контролированных клинических исследования III фазы) и лечения рефрактерного отторжения (одно контролированное клиническое исследование III фазы), зафиксированы следующие побочные реакции:

Организм в целом: сепсис, повышение температуры, боли в животе, боли в грудной клетке, головные боли, боли в пояснице, астения, повышение концентрации циклоспорина в крови.

Кровь и лимфатическая система: анемия (в том числе, гипохромная), лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз.

Мочеполовой тракт: инфекции мочевыводящих путей, гематурия, некроз почечных канальцев.

Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия.

Нарушения обмена веществ и нарушения питания: периферические отеки, гипер — и гипокалиемия, гипергликемия, гипофосфатемия, гиперхолестеринемия.

Пищеварительный тракт: диарея, запор, тошнота, диспепсия, рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта.

Органы дыхания: инфекции, в том числе пневмония, бронхит; одышка, фарингит, кашель.

Кожа и ее производные: акне, герпетические инфекции.

Нервная система: головокружение, бессонница, тремор.

В трех контролированных исследованиях по профилактике отторжения профиль безопасности у больных, получавших 2 г Селлсепта в сутки, в целом, был лучше, чем у больных, принимавших по 3 г Селлсепта в сутки. Сепсис, который обычно представлял собой цитомегаловирусную виремию, наблюдался при лечении Селлсептом несколько чаще, чем в контрольной группе. Диарея возникала у больных, получавших Селлсепт, достоверно чаще, чем у больных на азатиоприне или плацебо; наблюдалось также небольшое учащение случаев рвоты. Инфекции мочеполового тракта были характерны для всех групп, но несколько чаще развивались на фоне приема Селлсепта, нежели азатиоприна или плацебо. Лейкопения при лечении Селлсептом встречалась чаще, чем в контрольной группе, и чаще на фоне приема 3 г Селлсепта в сутки.

Профиль безопасности Селлсепта при лечении рефрактерного отторжения был аналогичен наблюдавшемуся в трех контролированных исследованиях по профилактике отторжения на дозах 3 г в сутки. Диарея и лейкопения с последующей анемией, тошнота, рвота, диспепсия, боли в животе, сепсис были преобладающими побочными реакциями, встречавшимися у больных на Селлсепте чаще, чем у больных, внутривенно получавших стероиды.

В трех контролированных исследованиях по профилактике отторжения инвазивная тканевая цитомегаловирусная инфекция чаще наблюдалась у больных, получавших 3 г Селлсепта в сутки (8-12%), чем у получавших суточную дозу в 2 г (4-8%) и у контрольных больных (2-6%). Аналогичным образом, частота кандидемии, инвазивного тканевого кандидоза и инвазивного аспергиллеза была несколько выше у больных, получавших 3 г Селлсепта в сутки, чем у получавших 2 г и у контрольных больных. При лечении рефрактерного отторжения аллогенных почечных трансплантатов были получены такие же данные, как и в трех контролированных исследованиях по профилактике отторжения; инвазивная тканевая цитомегаловирусная инфекция у больных на Селлсепте регистрировалась чаще, чем при внутривенном введении больших доз стероидов. В трех контролированных исследованиях по профилактике отторжения количество инфекций с летальным исходом было примерно одинаковым (< 2%) как при лечении Селлсептом, так и в контрольной группе на терапии другими иммунодепрессантами.

Частота злокачественных новообразований у 1483 больных, участвовавших в трех контролированных исследованиях по предупреждению отторжения длительностью 1 год и более, была аналогичной описанной в литературе для реципиентов аллогенных почечных трансплантатов. В группах, получавших Селлсепт, наблюдалось некоторое увеличение частоты лимфопролиферативных заболеваний (1.0% у больных, получавших 3 г/сутки и 0.6% у больных, получавших 2 г/сутки) по сравнению с группами больных на плацебо (0%) и азатиоприне (0.3%). В контролированном исследовании по лечению рефрактерного отторжения аллогенных почечных трансплантатов частота злокачественных новообразований, возникавших после лечения иммунодепрессантами, составляла у больных, внутривенно получавших стероиды, 1.4%, а у больных, получавших Селлсепт, — 2.6%.

Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 500 в 1 мкл) наблюдалась не более, чем у 2% больных, получавших Селлсепт для профилактики отторжения, и 3% больных, получавших его для лечения рефрактерного отторжения.

У > 3% больных, леченных Селлсептом, описаны следующие ранее не упоминавшиеся побочные явления:

Организм в целом: кисты, случайные травмы, кровотечения, грыжи, недомогание, увеличение живота, озноб и лихорадка, гриппоподобный синдром, боли в области таза, отеки лица.

Кровь и лимфатическая система: полицитемия, экхимозы.

Мочеполовой тракт: альбуминурия, гидронефроз, пиелонефрит, дизурия, боли, импотенция, учащенное мочеиспускание.

Сердечно-сосудистая система: тромбозы, стенокардия, фибрилляция предсердий, заболевания периферических сосудов, гипотония, в том числе ортостатическая, тахикардия, сердцебиение, вазодилатация.

Нарушения обмена веществ и нарушения питания: повышение уровней креатинина, гаммаглютамилтранспептидазы, АЛТ, АСТ, ЛДГ и ЩФ, обезвоживание, гиперволемия, ацидоз, гипо — и гиперкальциемия, гипопротеинемия, гиперурикемия, гиперлипидемия, прибавка массы тела.

Пищеварительный тракт: желудочно-кишечные кровотечения, кишечная непроходимость, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, гепатит, желудочно-кишечный кандидоз, патология прямой кишки, анорексия, метеоризм, гиперплазия десен, гингивит, язвенный стоматит, перфорации поперечноободочной кишки, желчного пузыря.

Органы дыхания: отек легких, ринит, синусит, нарушение функции легких, астма, плевральный выпот.

Кожа и ее производные: рак и доброкачественные опухоли кожи, язвы, опоясывающий лишай, гипертрофия кожи, потливость, выпадение волос, гирсутизм, грибковый дерматит, зуд.

Нервная система: депрессия, сонливость, парестезии, гипертонус, тревога.

Эндокринная система: сахарный диабет, нарушение функции паращитовидных желез.

Опорно-двигательный аппарат: артралгии, миалгии, заболевания суставов, судороги в ногах, миастения.

Органы чувств: катаракта, конъюнктивит, нарушения зрения.

По мере накопления опыта клинического применения Селлсепта наблюдались такие нежелательные явления, как колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, повышение частоты тяжелых инфекций (менингита, инфекционного эндокардита, легочного и внелегочного туберкулеза и других микобактериальных инфекций).

Особые указания и меры предосторожности:

Поскольку Селлсепт в эксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, таблетки Селлсепта не следует разламывать, а капсулы Селлсепта не следует открывать или разламывать. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах Селлсепта, или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза — просто водой.

Как и на фоне комбинированной иммуносупресссии вообще, при назначении Селлсепта имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.

Как и у всех больных с повышенным риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить чувствительность к инфекциям.

В клинических исследованиях по профилактике отторжения Селлсепт назначали в сочетании с антитимоцитарным глобулином, ОКТ3, циклоспорином и кортикостероидами, а для лечения рефрактерного отторжения — с циклоспорином, кортикостероидами, антилимфоцитарными и антитимоцитарными глобулинами и ОКТ3.

Больные, получающие Селлсепт, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга.

Лабораторный контроль: при лечении Селлсептом необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца — еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения — два раза в месяц, а затем на протяжении первого года — ежемесячно. При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее 1300 в 1 мкл) необходимо прервать лечение Селлсептом или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими больными.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Селлсепта больным с серьезными заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.

У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 25 мл/мин/1.73 м2), получавших разовые дозы Селлсепта, отмечались более высокие показатели AUC МФК и МФКГ, чем у больных с менее выраженной почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев. Следует избегать назначения этим больным доз более 1 г два раза в сутки, причем за ними должно вестись тщательное наблюдение.

У больных с задержкой функции трансплантата после пересадки средняя AUC 0-12 для МФК была сравнима, а AUC 0-12 для МФКГ в 2-3 раза превышала эти же показатели у больных без задержки функции трансплантата. Корректировать дозу Селлсепта этим больным не рекомендуется, однако их нужно тщательно наблюдать.

У больных старческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов.

Лекарственные взаимодействия:

Ацикловир. При назначении Селлсепта вместе с ацикловиром наблюдались более высокие концентрации МФКГ и ацикловира в плазме, чем при назначении каждого препарата отдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препарата конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных препаратов.

Антациды, содержащие гидроокись магния и алюминия: при приеме вместе с антацидами всасывание Селлсепта уменьшается.

Холестирамин: после назначения разовой дозы Селлсепта в 1.5 г здоровым добровольцам, предварительно принимавшим по 4 г холестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUC МФК на 40%.

Циклоспорин А: Селлсепт не влиет на фармакокинетику циклоспорина А.

Азатиоприн: одновременное назначение с Селлсептом не рекомендуется, так как их совместный прием не изучался.

Ганцикловир: по результатам исследования с разовым пероральным приемом рекомендованных доз Селлсепта и внутривенным введением ганцикловира, с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику мофетила микофенолата и ганцикловира, можно предположить, что одновременное применение двух этих препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу Селлсепта не нужно. Если Селлсепт и ганцикловир назначают больным с почечной недостаточностью, необходимо придерживаться рекомендованного для ганцикловира режима дозирования и тщательно наблюдать больных.

Оральные контрацептивы: при разовом приеме фармакокинетического взаимодействия между Селлсептом и контрацептивом, содержащим 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, не отмечалось. Тем не менее, нельзя исключить вероятные изменения фармакокинетики орального контрацептива при длительном приеме одновременно с Селлсептом, что может неблагоприятно повлиять на эффективность оральной контрацепции.

Триметоприм / сульфаметоксазол (ко-тримоксазол): не влияют на биодоступность МФК.

Другие взаимодействия: при одновременном назначении пробенецида и Селлсепта обезьянам отмечалось увеличение AUC МФКГ в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению плазменной концентрации МФКГ или другого препарата, который также подвергается канальцевой секреции.

Условия хранения:

Список Б. Хранить при температуре не выше 30°С, в защищенном от влаги, недоступном для детей месте.

Срок годности: 3 года (капсулы 250 мг) и 2 года (таблетки 500 мг). Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптеки — по рецепту врача.

Об авторе
Человек, который осмеливается потратить впустую час времени, ещё не осознал цену жизни. (Чарльз Дарвин)
Поделиться

Детство … прекрасные моменты на Flickr

  • DSC06279
  • DSC06303
  • Cutie!
  • DSC06320
  • DSC06310
  • Gender Reveal!?

Вся информация на данном сайте приводится исключительно в ознакомительных целях и не может использоваться как рекомендация для самостоятельного лечения. Не занимайтесь самостоятельным лечение, обращайтесь к сертифицированным медицинским специалистам.

BINOW.RU © 2009 2019 Все права сохраняются за правообладателями.

При полном или частичном копировании указывать активную ссылку на BINOW.RU